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子宫平滑肌瘤是女性生殖系统最常见的妇科良性肿瘤，其中，延胡索酸水合酶（fumarate hydratase, FH）缺陷型子宫平滑肌瘤是子宫平滑肌瘤的特殊亚型，在临床上较为罕见，仅占所有类型子宫平滑肌瘤的 0.4%~1.6%。
今天，让我们一起跟随白菜导航妇产病理亚专科江庆萍教授，深入了解这一罕见疾病的发病机制、临床表现及病理诊断过程。
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FH缺陷型子宫平滑肌瘤与HLRCC ( hereditary leiomyomatosis and renal cell carcinoma) 综合征
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江庆萍
医学博士，主任医师，教授
FH基因位于1号染色体q42.3-q43，FH缺陷型子宫平滑肌瘤由FH基因胚系或体系突变引起，在分子遗传学上与HLRCC综合征相关，该综合征是常染色体显性遗传病，由FH基因胚系突变引起，临床表现为皮肤多发性平滑肌瘤、子宫平滑肌瘤及较高的肾细胞癌患病风险。
FH缺陷型子宫平滑肌瘤往往是发现HLRCC患者的重要提示线索，HLRCC患者的子宫平滑肌瘤生物学为良性，但其罹患肾细胞癌的风险升高约10%~16%，通常发病是在进入中年之后，此类患者应纳入肾癌筛查计划。
临床特点
FH缺陷型子宫肌瘤由于代谢物的积累，而导致发病年龄更早（较普通型子宫肌瘤发病年龄提前6~12年），肌瘤数目更多（可多至20个）和直径更大（1.5~10cm）。临床表现与一般子宫肌瘤无明显差异，均表现为经量增多、经期延长、下腹肿块以及腹痛、腹胀等压迫症状。
病理特点
大体特征：部分FH缺陷型子宫平滑肌瘤与普通型子宫平滑肌瘤肉眼观无明显差异，切面呈灰白色、灰黄色，呈编织状，质硬；也有研究提出，典型的FH缺陷型子宫平滑肌瘤质地较软，漩涡结构不明显或缺如，可呈灰黄色、破絮样外观。
镜下特征
肿瘤细胞密度相对较高；肿瘤间质常出现鹿角样血管；间质肺泡样水肿；散在分布奇异型核细胞；可见胞浆内嗜酸性包涵体（似横纹肌样）；明显的嗜酸性核仁伴核周空晕是该型平滑肌瘤的特征性表现；无肿瘤性坏死，核分裂象<5/10HPF。
免疫组化
FH：肿瘤细胞表达缺失，正常平滑肌组织和间质血管内皮细胞胞质颗粒状表达。FH免疫组化染色的缺失具有较高的特异性，与FH基因突变（体系或胚系突变）密切相关，但FH染色阳性不应排除 FH基因异常，FH错义突变可产生非功能性FH蛋白，从而限制免疫组化染色的特异性。因此，FH染色的临床应用具有一定的局限性。
琥珀酸半胱氨酸（2SC）：胞核和胞质染色阳性。文献显示2SC免疫组化表达情况与FH基因突变具有很好的相关性。与FH染色相比，2SC染色的敏感性和特异性更高，可用于弥补FH染色的局限性。建议同时应用FH和2SC两个标志物进行免疫组化染色。
分子遗传学
FH缺陷型平滑肌瘤基因突变类型包括体系突变和胚系突变两种，FH基因的胚系突变与HLRCC相关。对于FH表达缺失的平滑肌瘤应进一步行基因检测确诊是否具有FH基因的胚系突变。
部分FH基因突变可能只改变单一的氨基酸，并不影响免疫组化表达，因此，仅依赖免疫组化会造成一部分患者漏诊，基因检测是诊断FH缺陷型子宫平滑肌瘤的金标准。
鉴别诊断
具有奇异核的平滑肌瘤：典型平滑肌瘤背景中有怪异细胞形态学特征，无肿瘤性坏死，核分裂计数低，无FH缺失。
恶性潜能未定子宫平滑肌肿瘤：可有局灶/多灶或弥漫性细胞核非典型，或核分裂像多或肿瘤性坏死，无FH缺失。
平滑肌肉瘤：显著细胞学非典型，肿瘤性坏死，高核分裂像，无FH缺失。
参考文献：
Lu E, Hatchell KE, Nielsen SM, et al. Fumarate hydratase variant prevalence and manifestations among individuals receiving germline testing[J]. Cancer, 2022, 128(4): 675-684.
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3.尹晓娜, 段婷, 陈豪, 等. 延胡索酸水合酶缺失型子宫平滑肌瘤3例临床病理和分子遗传学分析[J]. 临床与实验病理学杂志, 2020, 36(9): 1062-1066.
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