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为更好地助力临床精准诊断，白菜导航重点打造肾脏、肌肉、呼吸系统、甲状腺等九大特色病理亚专科，依托遍布全国的顶尖病理实验室、国内外专家资源及高精尖的病理技术平台，为临床和患者提供专业、高效、精准的病理诊断服务。
其中，甲状腺病理亚专科是白菜导航病理中心最早成立的科室，在学科专家的领衔下，组建了组织学、细胞学和精准医学三大专科团队，可开展超声引导下甲状腺穿刺、穿刺组织病理等病理诊断项目，全方位满足临床病理精准诊断需求，助力临床疑难病例诊疗，守护患者健康。
接下来，让我们跟随白菜导航病理中心戴军专家，了解一例关于“高级别分化型甲状腺癌”的病理诊断案例解析，帮助大家更好地了解低分化与高级别甲状腺癌之间的差异。
甲状腺亚专科
戴军教授
主任医师， 原江苏省医师协会病理专业委员会委员，病理质控中心专家组成员。从事病理诊断工作40余年，熟练掌握常见疾病、细胞学、手术中快速病理诊断，擅长淋巴造血组织、头颈部肿瘤、乳腺、消化道、妇科肿瘤、泌尿道、软组织和神经系统肿瘤的疑难病理诊断。主攻甲状腺肿瘤及相关疾病，尤其擅长于甲状腺细胞学的病理诊断，在甲状腺方面积累了丰富的经验。主持和参与撰写《甲状腺病理诊断》、《甲状腺细胞病理图谱》、《甲状腺疾病超声诊断图谱》、《临床病理学热点解读》等专著，参与国家自然基金课题8项、省自然基金课题5项研究，获中华商业联合会科技进步一等奖、多项发明专利。
病例详情
患者是一名30岁的女性，以主述“颈前区肿物1年余”入院治疗。临床诊断为非毒性结节性甲状腺肿。遂于入院后安排部分甲状腺切除术。
白菜导航病理诊断报告
肉眼所见：
标本经10%中性福尔马林溶液固定。
左侧：灰红组织两块，大小共1.5 cm×1 cm×0.8cm。全取制片。
右侧：灰红组织一块，大小4.5 cm×2.5 cm×2cm，切面灰红，局部可见1结节状肿物，大小1.5 cm×1 cm×1cm，肿物切面灰白色，可见完整包膜。另见灰红碎组织多块，大小共2.5 cm×1 cm×0.7cm。
镜下描述
左侧：组织呈大小不等的结节状结构，由增生的纤维组织所分隔。结节滤泡大小有明显的差异，一些滤泡形成充满类胶质的囊腔。
右侧：滤泡上皮增生，形成大小较一致的滤泡，可见包膜侵犯，疑似脉管侵犯，部分上皮细胞核增大、较淡染，可见核分裂。
病理诊断：
（左侧甲状腺）结节性甲状腺肿。
（右侧甲状腺）甲状腺滤泡上皮性肿瘤，考虑为甲状腺滤泡癌，需要鉴别分化型高级别甲状腺癌、甲状腺乳头状癌等，建议加做免疫组化11项及BRAF(V600E)基因突变检测协诊。
随后右侧甲状腺样本进一步完善免疫组化及基因检测：
实际上，高级别、滤泡细胞来源的癌又分为分化型高级别甲状腺癌、低分化甲状腺癌。鉴于这两种肿瘤的预后有别于高分化甲状腺癌，预后较差，且属于罕见疾病（占甲状腺恶性肿瘤的5%以下），往往未能得到病理诊断医生的重视。
针对上述问题，美国克利夫兰医学中心勒纳医学院专家Cracolici及芝加哥大学专家Cipriani曾在《Endocr Pathol》发表专业文章进行了比较分析。下面，让我们一起回顾下该文的要点编译，加强对这两种肿瘤的认知。
大体检查与组织学特征
在病理大体检查中，疑为高级别甲状腺癌的病例，常表现为实性、鱼肉样、出血或坏死（不透明的黄白色区域）。
肿瘤可能以广泛浸润或实性卫星结节的形式侵犯邻近的甲状腺实质。由于其中一些病变（尤其是PDTC）可能起源于有包膜或边界清楚的滤泡性病变，因此可能需要将大部分或全部肿瘤-包膜区域进行组织学检查，以确保是否存在浸润。而对于巨大的肿瘤，则建议每1cm一个切面进行大体检查，以除外存在肉眼侵犯的可能。
PDTC的标准如下：（1）侵袭性甲状腺滤泡细胞起源的肿瘤，至少部分具有实性、岛状或小梁状结构；（2）不具备甲状腺乳头状癌传统的细胞核特征；（3）必须具备以下至少一种特征：≥3有丝分裂/2mm²（既往为10个HPF）、坏死或卷曲性的核（如表1，图2）。
PDTC基于侵犯和实性/小梁/岛叶生长模式，且伴有坏死和/或有丝分裂活性增加的诊断标准是合理的，因此卷曲核的独立预后价值值得怀疑。
而在都灵方案中，由于相对严苛的准入标准，并未能纳入这种不伴有岛状生长或伴有PTC样细胞核的侵袭性、非间变性甲状腺肿瘤。高级别分化型甲状腺癌的定义如下：甲状腺滤泡细胞起源的恶性肿瘤，伴有≥5个核分裂/2mm²和/或坏死。
FNA术后相关的坏死常常伴有纤维化、肉芽组织、组织细胞、含铁血黄素、钙化和/或胆固醇裂隙的存在。与之相反，真正的肿瘤坏死则表现为地图状或局灶/点状，伴有截然的边界，周围保留有存活的肿瘤细胞，却无相关的间质改变。可见细胞碎片、核碎屑（核碎片）和凋亡小体。
根据第5版WHO内分泌和神经内分泌肿瘤分类的要求，有丝分裂的计数是基于平方毫米的基础上计算，而不是高倍镜下。这种变化是为了解释不同显微镜的物镜直径的大小差异。值得注意，PDTC（≥3/2mm²）和HGDTC（≥5/2mm²）在有丝分裂计算上存在差异，主要是源于初始的研究和这些数据验证的差异。
在这种病例中，评估高级别肿瘤的比例非常重要（会在预后与治疗部分进行讨论）。
鉴别诊断
实性PTC应保留发育良好的乳头状核特征，至少可显示局灶性乳头状结构。实性PTC、实性FTC或实性OTC均不应出现核分裂象增多或坏死的情况。
PDTC和HGDTC的甲状旁腺激素（PTH）、GATA3、降钙素（CT）和神经内分泌标志物（如INSM-1和嗜铬粒蛋白）均为阴性，间质不应含有淀粉样蛋白。单克隆性PAX8在甲状腺滤泡细胞肿瘤中更具有特异性，多克隆性PAX8在胸腺癌、甲状旁腺癌中也可表达。
在高级别原发性形态单一的恶性肿瘤中，NUT癌也是需要鉴别的，由于NUT癌可以原发于甲状腺内，并通过PAX8、TTF1或甲状腺球蛋白（TG）的表达显示甲状腺细胞分化的证据。其诊断可通过免疫组化、FISH或基因测序的方式明确NUT基因重排。
预后与治疗
低分化和高级别分化型甲状腺癌的预后介于高分化（乳头状、滤泡或嗜酸性细胞癌）和未分化癌之间。在某些情况下，量化高级别/低分化形态在整个肿瘤体积中的相对比例是诊断过程中的重要一步。最近的研究表明，即使是少量的PDTC成分也可能对肿瘤预后有相关的影响作用。当低分化肿瘤的体积达到约10%或更多时，肿瘤的生物学行为近似于主要的低分化形态。
【白菜导航】
[1] Cracolici, V., & Cipriani, N. A. (2023). High-Grade Non-Anaplastic Thyroid Carcinomas of Follicular Cell Origin: A Review of Poorly Differentiated and High-Grade Differentiated Carcinomas. Endocrine pathology, 34(1), 34–47. http://doi.org/10.1007/s12022-023-09752-6